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肝臓週間（5/17 〜 5/23）に因んで
〜お酒を飲まなくても起こる危険な脂肪肝　それは脂肪肝炎（NASH）〜

沖縄県立南部医療センター・こども医療センター
林　成峰

1．用語とその歴史

1980 年にLudwig が、多飲歴がない（週1 回 以下）にもかかわらず組織学的にアルコール性 肝炎に類似し、肝硬変へ移行した原因不明の20 症例をまとめ、非アルコール性脂肪肝炎（Non Alcoholic Steatohepatitis ；以下NASH ；ナッ シュと読む）と呼んだ。更に、1 9 8 6 年に Schaffneer が、飲酒歴のない（20g/日以下）に もかかわらず、アルコール性肝障害に類似した 組織像を示す多岐の成因による疾患群をまとめ て非アルコール性脂肪性肝疾患（Non Alcoholic Fatty Liver Disease ；以下NAFLD ；ナッフルドと読む） と命名した。 NAFLD はメタボリックシン ドローム（表1）が肝臓に現れ た一つの表現型であるが、薬 剤（タモキシフェンなど）、中 心静脈栄養、極端な栄養不良、 C 型肝炎やアルコール性肝炎 でもNAFLD と同様な病態を 示すことが明らかになっており、進行し肝硬変へと進展しうる疾患である。

2．NASH の疫学

本邦において、とくに高頻度に脂肪肝を合併 するBMI25 以上の肥満人口は2,300 万人（男 性1,300 万人（ここ20 年で1.5 倍に増加）、女 性1,000 万人（横ばい））で、うち約2,000 万 人が脂肪肝を有し、その約半数の1,000 万人が NAFLD、さらにその8 ％にあたる80 万人が NASH と推測されている。男女差はなく、女 性の方がNASH への移行率が高く、脂肪肝か らN A S H に至る期間も短い。N A S H は NAFLD の重症型と考えられ、近年、生活様式 の欧米化に伴い、本邦でも確実に増加している 疾患である。

3．NASH の発症機構

1998 年にDay らの提唱したtwo hit theory が最も支持されている。first hit として脂肪肝 が起こり、そこに何らかの炎症を誘起する因子 second hit が加わって発症するとするもので、 肝の脂肪沈着は肥満、高脂血症、2 型糖尿病、 薬剤などで起こり（表2）、そこに脂質代謝異常、TNF-αなどのサイトカイン、インスリン 抵抗性、CYP2E1 異常や鉄代謝異常によるフ リーラジカル産生などの因子が加わりNASH が発症すると考えられている（図1,図2,図3）。

4．NASH を疑う血液所見

NAFLD やNASH には特別な症状がないた め、まず脂肪肝や軽度の肝障害があればウイル ス性肝炎や自己免疫性肝炎、さらにヘモクロマトーシスやWilson 病などを 否定する必要がある（図4）。 ただし、NASH の20 ％前後 は抗核抗体が陽性（160 倍 以下）である。

脂肪肝は、超音波検査での 肝腎コントラストや肝内脈管 の不明瞭化以外に、肝CT 値 /脾CT 値が0.9 以下であれば 単純性脂肪肝と診断できる。

特に以下のような症例や、 背景疾患の改善にもかかわ らず肝障害の持続する症例、 もしくは血小板数の減少、 ヒアルロン酸の上昇など肝 線維化が疑われる症例、高 齢者（特に女性）、インスリ ン抵抗性など耐糖能障害の ある症例、肝機能低下症例 では積極的に肝生検を考慮 すべきである。

1）生化学検査； A L T 、 AST 高値、ALT/AST 比 が1 以下、血小板数の低 下、ヒアルロン酸の上昇。

2）背景因子に関連した検 査；肥満、糖尿病、高脂 血症、高血圧などの重複 合併。

3）病態に関連した血液検査マ ーカー；インスリン抵抗性 （HOMA − IR）、高感度 CRP 高値、酸化ストレス マーカー高値、アディポサ イトカイン異常（アディポ ネクチン低値、レプチン高 値、TNF-α高値）など。

5．NASH の病理所見

核よりも大きな大滴性の脂肪滴を伴う肝細胞 が30 ％以上認められれば、画像診断で脂肪沈 着症（steatosis）と認識でき、脂肪肝と診断 されるが、病理学的にみると、肝細胞の10 ％ 以上に大滴性の脂肪滴を認めれば脂肪肝と診断 される。NAFLD は、単純性脂肪肝（Simplesteatosis）と、肝細胞変 性・壊死、炎症や線維化を 伴うNASH に大別される。

1980 年にLudwig らは、 非飲酒者で、大滴性脂肪変 性、肝細胞風船様腫大（中 心静脈周囲： Zone 3 が 主）、炎症性細胞浸潤（中心 静脈域； Zone 3 が主）、中 心静脈周囲の肝細胞周囲性 線維化、リンパ球・好中球 の炎症性浸潤がみられ、時 にマロリー体を有する例が あると報告している。線維 化においては、アルコール 性肝障害と類似しており、 肝細胞周囲性、中心静脈周 囲性、門脈域からの星芒状 に伸びる線維化が特徴的で ある。

6．NASH の予後

単純性脂肪肝であれば病 的意義はあまりないが、 NASH に進行した場合には 5 〜 10 年後に5 〜 20 ％が肝 硬変へ移行し、5 年生存率 67 ％、10 生存率59 ％であ る。病態の進行とAST ・ ALT は相関しないことがあ り、注意を要する。最も重 要な予後は、線維化の重症 度により異なる。

7．治療法

1）食事療法；動物性脂肪と糖類を控える。低鉄 栄養療法も血清ALT 値およびIV 型コラー ゲン値を改善させ、さらに酸化ストレスのマ ーカーである8-OHdG を正常化する。

2）運動療法；最大心拍数が（220 −年齢）× 0.7 〜 0.8 になるよう、ジョギングや早歩きを1 時間程度、週3 〜 5 回行い、体重を5 ％（月 2 〜 3kg 程度）減少させれば内臓脂肪を減少 させ、インスリン抵抗性の改善にもつながる。

3）薬物療法；以上の治療でも改善なくば使用す る。肝庇護作用をもつウルソデオキシコール 酸（600mg/3）はNASH の生化学検査成績 や肝組織所見を改善させると報告されたが、 その後の無作為割付試験では有効性が確認さ れていない。その他、インスリン抵抗性改善 薬のピオグリタゾン（15 〜 30mg/1）、抗酸 化作用を持つVit E 製剤のニコチン酸トコフ ェロール（300 〜 600mg/3）、肝臓でのコレ ステロール合成を抑制し、LDL の酸化抑制 などの抗酸化作用とALT 低下作用のあるプ ロブコール（500mg/2）、特にタモキシフェ ンによるNASH に有効であるベザフィブラー ト（400mg/2）、NASH の総コレステロール とALT を低下させ、肝組織所見をも改善さ せるプラバスタチン（10 〜 20mg/分1 〜 2） などを用いる。アトルバスタチン（10 〜 20mg/1、家族性高コレステロール血症なら Max 40mg/1 まで）は、高脂血症合併NASH のALT、γ-GTP を低下させ、脂肪沈着の 画像所見を改善する。防風通聖散（7.5g/3） は、白色脂肪細胞に蓄積した中性脂肪を分解 して体脂肪を減少させ、褐色脂肪細胞の熱産 生を促進し、基礎代謝を亢進させることによ り体重を減少させる作用があるが、NAFLD に対する有効性は確認されていない。タウリ ンは小児の脂肪肝に有効との報告がある。

4）瀉血； NASH 患者では、肝臓に鉄が過剰に 蓄積し、血清フェリチン値やトランスフェリ ン飽和度が上昇していることが多いが、十二 指腸粘膜でのDMT1 などの発現の上昇で消 化管からの鉄吸収が亢進し、3 価鉄による酸 化ストレス（ヒドロキシラジカル）が細胞障 害、線維増生、核DNA 障害をもたらすこと によりNASH が発症・進展するとも考えら れている。1 回に全血400 〜 500mL（鉄含量 200 〜 250mg）瀉血するが、最初は週1 〜 2 回施行し、血清フェリチン50ng/dL、トラ ンスフェリン飽和度45 ％以下を目標に反復 する。目標達成には2 〜 3 年を要し、その後 の維持療法として2 〜 3 か月に1 回施行する。 ヘモグロビン値が11g/dL 以下にならないよ うに注意する。

いずれにせよ、確立されたNASH のスタ ンダードな治療はまだない。

8．最後に

症状や脂肪肝、飲酒歴が殆どなくても、 NASH は、肝硬変、肝不全、移植を要する病 態に進行する可能性があり、採血と画像所見、 背景疾患などの総合的評価で単純性脂肪肝を除 外し、必要であれば早期に肝生検を行い、治療 方針を立てることが、「気づいたら手遅れだっ た肝硬変」にしない予防策と考える。

【参考文献】
NASH ・NAFLD の診療ガイド（2007 年　第6 刷）
日本肝臓学会　編　　文光堂
NASH とその類縁疾患　伊藤進　メディカルレビュー社
今日の診療CD-ROM 版医学書院

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