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クリニックでできるC 型慢性肝炎のインターフェロン療法
〜『肝臓週間（5/18 〜 5/22）』に因んで〜

なかそね和内科　仲宗根　和則

【要旨】

ウィルス検診に続いて、国の『肝炎治療費の助 成』も始まり、インターフェロン（IFN）を希望 する患者の増加が見込まれ、たとえ専門外であっ てもIFN 治療後の管理を依頼される場合も想定 される。患者への丁寧な説明は、長くて、つら い、そして高額なIFN 治療の要である。クリニ ックでの患者指導と病診連携の現状についても触 れたい。当内科は肝臓病を専門とする無床のクリ ニックであるので、診療所でできるC 型慢性肝 炎、特に難治例のIFN 治療の要点を述べる。

【はじめに】

我が国では肝癌死が毎年3 万5 千人前後に上 り、その9 割にC 型肝炎ウィルス（HCV）、B 型 肝炎ウィルス（HBV）の持続感染がある。特に HCV は肝細胞癌の80 ％で原因ウィルスと推定 されている。IFN 治療の最終目的は、ウィルス を排除して持続感染を断ち切り、肝発癌を防ぐ ことである。IFN 治療でHCV が除去され、治療 完了後6 ヵ月の時点でウィルスが検出されない 状態（これを著効、Sustained Viral Response : SVR という）が臨床的な治癒となる。著効にな ると、10 年後の累積肝発癌率がIFN 非投与群の 8 〜 9 分の�T以下に抑制される。しかしIFN 治 療に抵抗する半数の患者や、高齢の患者の急増 が問題となっている。これら難治例で、IFN の 再投与や投与期間を延長することで著効率が向 上し、例え著効が得られない場合でも、肝発癌 率が有意に低下することも明らかになった。 IFN の少量、長期投与は、その延長線上にある が、色々な課題も浮かび上がってきている。

【IFN 治療の前に】

C 型慢性肝炎は自然治癒することがなく、長 期のHCV の持続感染（その間、無症状が多 い。）の終末像の肝硬変になると、高率（年率 8 ％）に肝細胞癌を発症する。HCV を排除す るには、IFN 以外の選択肢は今のところない。 以上の説明は、医師と患者間の信頼を築くに際 し、IFN 治療の前に必ず患者と確認しておきた い。基本的な説明の不徹底で医師側が敗訴した 判例（IFN 未実施で肝発癌例）が最近でてい る。IFN の抗ウィルス効果を大きく左右するの がHCV-RNA の遺伝子型とHCV のウィルス量 である。遺伝子型は、塩基配列の差によって Genotype1 型（1a、1b）と2 型（2a、2b）へ 分けられ、又それによって作られる異なる蛋白 質に対する抗体の差によってSero-group1 型 と2 型に分類される。厚生労働省の研究班が作 成したガイドラインにはGenotype が用いられ ているが、保険適応外なので、一般的には保険 に収載され、しかも安価なSero-group で代用 する。本邦ではHCV の大部分（70 ％）を占め るGenotype1b 型（本邦では1a 型は稀）は Sero-group1 型にほぼ相当する（表1）。またGenotype1b は高ウィルス量になりやす く、『1b 高ウィルス量』はIFN が効きに くい難治例の代名詞になっている。高ウ ィルス量とは、real-time PCR 法の TaqMan HCV で5Log（IU/ml）以上、 つまり血液1ml 中のHCV 量が10 の5 乗 IU 以上を意味する。対数表示なので2 の 増加はウィルス量が100 倍へ、逆に減少 は100 分の1 に減小したことを説明する。 既存のH C V - R N A 定量法では 100KIU/ml（K は10 の3 乗）以上が高ウ ィルス量となる。IU は厳密には異なる が、ウィルスのコピー数、又はウィルス個数と 簡単に説明している。過去に色々な検査法が登 場したが、低量域と高量域に測定レンジを広げ （15 〜 6.9 × 10 の7 乗IU/mL）、定性と定量の 両方の性格を兼ね備えるreal-time PCR 法に 以後統一される見込みである。HCV コア抗原 は、より安価でIFN 治療後の経過観察や、検 診のスクリーニングに用いられる。前出、核酸 増幅によるHCV-RNA の測定と違い、コア抗 原に対応する蛋白質を測定する系だが、感度も 良く、H C V - R N A の定量とよく相関する。 femto mol/L で表示され、約1,800 femto mol/L 以上が高ウィルス量に相当する。

【IFN 治療の説明】

眼前のC 型慢性肝炎の患者は、地域の中核病 院からの紹介（著効後の経過観察やIFN 導入 後で継続治療の依頼もある。）、あるいは検診で HCV 抗体（＋）とALT（GPT）異常を指摘 されたIFN の初回治療例、又はIFN 無効例や 再燃例で再投与のセカンド・オピニオンを求め て来院した患者など様々であるが、大半が、前 記の如く難治性の『1b 高ウィルス量』の患者 である。逆にそれ以外の型は完治の可能性が 80 〜 90 ％と高いので、より一層IFN を勧める べき患者でもある。ガイドラインには「初回治 療」か「再治療」か、又、ウィルス量が「多 い」か「少ない」か、ウィルスの型が「1 型 （1b）」か「2 型（2a,2b）」かによってIFN の種類と期間が設定されている。表2 は当内科で使 用している説明用の図表で、ガイドラインを分 かりやすく改編している。多施設の実績に基づ く著効率（プロトコール通り治療を完遂すれ ば、何処で治療しても、誰が治療しても、ほぼ 同じ著効率に集約される）を前もって告げるこ とが可能である。これは、治療前の見積もり書 に相当する。最近欧米より、IFN 治療中にウィ ルスが消失した時期によって、その時点で著効 率を予測する（ウィルスの消失時期が早い程、 著効率が高くなる）新しい指針が報告されてい る。これは、『Response-guided therapy』と いい、治療途中の比較的早期で著効率や治療期 間をより正確に、修正して患者に知らせること が可能で、治療のモチベーションを維持するの に重宝している。表3 は説明用に簡明に改編し たものである。ウィルス消失の判定を、従来の アンプリコア定性法（検出限界： 50 IU/ml） と、更に検出限界を厳しくしたreal-time PCR法（定量限界： 15 IU/ml、検出限界は10 IU/ml）の、両法で評価した値を参考にしてい る。real-time PCR 法ではウィルス消失の診 断基準がより厳格になり、一旦『検出せず』が 出ると、治療終了後の著効率の予測はより確度 を増す。特に4 週間以内でウィルスが消失 （Rapid Virological Response ： RVR）した場 合は勿論のこと、real-timePCR 法では8 週以 内でウィルスが消失しても、限りなく100 ％に 近い著効率になると予想して患者を励ますこと ができるのが、この説明表の良い点である。

【IFN の副作用の説明】

IFN 治療直前には、患者の同意を書面で確認 するが、副作用については、否定せず、侮ら ず、恐れず、が肝要である。基本的にIFN は 細胞毒でもあるので、全ての副作用は否定して はならない。しかし肺線維症や脳出血、うつ病 等の重篤な副作用は、慢性肺疾患、高度な高血 圧、糖尿病、精神疾患等の基礎疾患を有する患 者を、最初からエントリーしないことで、かな り避けることができる。血小板数は肝病変の進 行によって低下し、発癌率と逆相関することは 専門医にとっては周知の事実であるが（図1）、 患者は意外とそのことを知らされていない。 IFN 治療による血小板数の一時的な減少とは区 別して説明する必要がある。又治療による血小 板数の回復は、肝組織が治癒に向かう可逆的変 化を反映していると説明して患者を元気づける （図1）。皮膚病変は侮ってはいけない副作用で、 頑固な掻痒はしばしば治療中止の原因となる。難治性の皮膚、粘膜病変は扁平苔癬を疑って、 皮膚科専門医への紹介が必要になる。甲状腺疾 患や眼底出血は必ずしもIFN 中止の適応では ない。患者の副作用に対する恐怖を緩和する為 には投薬の減量や一時中止は躊躇しないこと、 又ガイドラインで決められたIFN 量の80 ％、 リバビリンの60 ％以上を投薬できれば、ほぼ 遜色ない著効率が得られる事を説明すると高齢 者や初回治療でトラウマを有する再投与例に有 効である。リバビリンは高齢者では貧血による 減量や中止が問題となり、また青、壮年では催 奇形性と精子へ移行するという報告がある為 に、治療中はもとより、治療後も6 ヵ月は避妊 が必要となるので年齢や家族計画を考慮に入れ て治療法を選択する。副作用を早期よりきめ細 かく聴取（看護師と受付からの情報は詳細で具 体的である）して管理するのは、むしろ小さな クリニックならではの利点がある。

【IFN 治療の実際と課題】

1b 高ウィルス量の初回治療や再発、再燃例 は難治性で、ペグ-IFN とリバビリンの併用が 原則である。リバビリンは、内服の抗ウィルス 剤で、単独では効果が乏しく、保険でもIFN と の併用投与以外は認められていない。1990 年 代はIFN 単独治療の時代で、1b 高ウィルス量 の難治例の著効率は3 ％前後の低率であった が、2004 年、2007 年と相次いで併用療法が認 可され、著効率も40 〜 60 ％と飛躍的に向上し ている。しかし、残り半分の難治例や患者の高 齢化に伴う著効率の低下（特に女性）が残され た課題である。患者の高齢化が急速に進んでい るが、（いまや、我が国のHCV 感染者の過半数 は60 歳以上である。）IFN 治療にエントリーす る年齢の上限は75 歳前後が、併用療法は65 歳 までが無難である。65 〜 75 歳では、併用にこ だわらず、IFN の単独投与や少量、長期投与も 現実的選択肢となる。そもそもIFN の再投与が 必要な患者は、肝病変の進展した症例が多く、 赤血球数、白血球数、血小板数が少ない為、 full dose の併用投与が困難である。（併用では血小板数8 万以下でIFN を半分量へ、ヘモ グロビン10g 未満でリバビリンを減量す る。又血小板数5 万以下になるか、あるい はヘモグロビン8.5 g 未満では両剤中止と なる。）以上のような例で、抗癌目的の IFN 単独、少量、長期投与が適応となる。 ガイドラインではα-IFN の300 万単位 （筋注、皮下注）2 〜 3 回/週が推奨されて いる。しかし治療が長期に及ぶ為、コンプ ライアンスの面からは1 週間に1 回の注射 （皮下注）で済むペグ-IFN αは好都合であ る。ペグ-IFN αは現在2 剤が承認されて いるが、2b（ペグイントロン）はリバビリ ンとの併用が原則で、まだ単独投与は保険 で認められていない。一方2a（ペガシス） は単独投与も認可されているが、開発治験 時に重篤な血小板減少例があり（市販後調 査での推定発現率は0.02 ％）、IFN 注射直 前に、毎回末梢血を測定しなければならな い（当然院内測定）。ただ、インフルエン ザ症状を含む他の副作用は2b（ペグイン トロン）に比べてややマイルドな印象があ り、当内科では、リバビリンとの併用が困 難な症例に対し常用量180 μ g の2 分の1 〜 8 分の1 量を用いた少量、長期投与を試 みている（表4）。平均17.6 ヵ月の時点で 約7 割の症例でウィルス量が低値を維持し、 38.5 ％で、アンプリコア定性法で（−）、realtime PCR 法でもウィルス検出されず（−）が 持続している。図2 に18 例のALT、HCVRNA 量、血小板数の推移を示す。ペガシスは単独投与の場合、血小板数5 万以下で半量へ、 2.5 万以下で中止という基準がある。90 μ g 以 下の少量では、投与基準はないが、血小板減少 も軽度で、投与間隔を延長したり、一時中止等 で調整が容易で、10 万以下の低値例でも安全 に継続できた。一部の高ウィルス量例を除い て、ウィルス量も良くコントロールされている。 図3 は52 歳の男性例。1b 高ウィルス量で15 年 間で延べ6 回のIFN 治療を受けているが、著効 が得られず、抗癌目的のIFN の少量、長期投与 を継続している症例である。ウィルスは著減す るも著効はなかなか得られない。リバビリンの 貧血が「生活の質」を損ない、併用が困難でペ ガシスの少量、単独投与中である。本例は脂肪 肝合併によるALT の上昇が問題で、肝の脂肪 化は、著効率を下げるだけでなく、肝発癌の促進にもつながると最近報告されているので、栄 養面での介入が必要となる。長期投与の現実的 な目標はALT の正常化であるが、真の目的は 肝発癌を抑止する事であるので、当院では定期 的なスクリーニングの為に腹部エコー用のチェ ックリストを作成して、看護師だけでなく、医 事課も参加して腹部エコーを忘れないよう注意 している。腹部エコーは主治医が3 〜 4 ヵ月毎 に実施しているが、スクリーニング目的の腹部 CT は近くの病院へ依頼し、AFP 上昇例は地域 の中核病院を紹介している。高齢男性の、線維 化進行例では、著効が得られても、5 年以上も たってから発癌する症例が少なからず存在する ことが問題となっている。著効後も血小板数が 低下する例は注意が必要である。IFN の少量、 長期投与は、ガイドラインでも期間が明確には 設定されていないが、2 〜 3 年を目途に、評価 （血小板数の増加、AFP、ALT の正常化）し、 IFN 抗体や他の自己抗体、インターロイキン6 （肺線維症で上昇する）等を確認して、一時休 薬し、経過を見て再開の可否を患者と話し合う ことにしている。（α-IFN は2002 年より投与 期間の制限が廃止されたが、ペグIFN はまだ、 撤廃されていない）その際、在宅自己注射 （α-IFN は認可されているが、ペグIFN はま だ、両方とも認可されていない）も多忙な患者 には貴重な選択肢になる。厚労省の研究班が作 成する「C 型慢性肝炎治療ガイドライン」は毎 年のように改定されているが、治療現場の方が 絶えず先行している。それ故に保険診療との間 でも、細部では多少のグレイゾーンが出現す る。そのような局面で主治医の裁量権がどの程 度認められるか、は今後の課題である。最もハ イリスクである肝硬変へのα-IFN、ペグIFN の適応拡大や高齢者独自の容量設定は、ガイド ライン策定の焦眉の急であると考えている。

【IFN 治療の経済的側面】

最後に経済的側面について延べる。IFN 治療 費助成制度は、肝炎の原因の如何を問わず、B 型、C 型慢性肝炎でIFN 治療を実施する際に、 支払われる患者個人の1 ヵ月の窓口負担の上限 を1 万円、3 万円、5 万円と世帯の市町村税に 応じて3 段階に決め、超えた部分を1 人、1 年 間、1 治療機会に限り、公費で助成するもので 負担上限1 万円の患者が過半数を占めるように 制度設計されている。沖縄県の場合、平成20 年4 月〜 21 年1 月までの中間報告で、IFN 治 療受給者証を交付された患者の内72 ％が上限 1 万円のクラスに属する。通常は月の窓口負担 はIFN 少量、単剤投与で2 〜 4 万円、リバビリ ンとの併用で6 〜 8 万円位の開きがある。従っ て、高額な併用療法を必要とする難治例がこの 制度の最大の受益者であり、特に、積極的な利 用が望まれる。

【まとめ】

診療所で実施可能なC 型慢性肝炎（難治例） のIFN 治療について、患者への説明の要点、 患者管理と病診連携の現状、治療の課題、特に IFN 単独、少量、長期投与について述べた。

参考文献
1）Kenji Ikeda et al : Hepatology 29、1124-1130,1999
2）Arase. Intervirology 47:355-361,2004
3）佐久川　廣：沖縄医報Vol.42 No.5 75-81,2006
4）仲宗根　和則：沖縄医報Vol.36 No.10 25-31,2000
5）Samuel S lee and Peter Ferenci : Antiviral Therapy 13 Suppl 1: 9-16
6）泉　並木：厚生科学研究費補助金肝炎等克服緊急対策　 研究事業（肝炎分野）分担研究報告書41-42
7）Reddy KR et al ： Clin. Gastroenterol. Hepatol、5 ： 124-129, 2007.
8）飯野四郎：検査と技術　Vol.31 No.1 23-28,2003

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