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高気圧酸素治療
〜琉球大学病院での治療の実際〜

1： 琉球大学医学部附属病院 高気圧治療部、2： 江州整形外科クリニック 合志　清隆^1）、
上江洲　安之^1）、砂川　昌秀^1）、新垣　澄子^1）、井上　　治^1、2）

【要旨】

　救急・集中治療の1 つである高気圧酸素治療（HBO）は2 〜 3 気圧下の酸素吸 入で、主に虚血状態を改善する酸素療法である。この治療が科学的根拠をもって発 展してきたのは約50 年の歴史であり、その代表的な疾患が減圧症、一酸化炭素中 毒とガス壊疽などである。しかし、近年のランダム化比較試験のメタ解析によって、 急性期ないし慢性期の創傷治癒、各種臓器の放射線障害あるいは突発性難聴などで HBO の効果が明らかにされ、同時に費用対効果の検討からもHBO の社会的有用性 が示されている。この領域の話題の1 つは虚血耐性であり、心臓外科での臨床試験 が進んでいることである。さらに、がん治療や精神神経機能での応用であるが、特 に悪性脳腫瘍における放射線治療の増感作用と化学療法剤の作用増強は、がん治療 全般で極めて重要な展開が推測される。以上の状況のなかで琉球大学病院の診療と 研究は、わが国有数の実績を誇る施設となっている。

【はじめに】

酸素療法の1 つである高気圧酸素治療 （hyperbaric oxygenation：HBO）は、わが国で は減圧症か一酸化炭素中毒などの一部の疾患に 対する特殊療法とした認識ではないだろうか。 しかし、国際的にはHBO は救急・集中治療の 1 つとして捉えられており、この数年でHBO 装置の普及が目立っている。例えば、北米では 創傷治癒クリニックに複数台の1 人用装置がト レンド化して広まり、欧州では多くの外傷セン ターに大型装置が設置されている（図-1）^1）。 その背景には、複数の疾患においてHBO の有 効性を支持する科学的根拠がランダム化比較試 験（RCT）のメタ解析で明らかにされると同時 に、費用対効果からも社会的有益性が示されて きた影響が大きい^1,2）。このような状況で2007 年には、積極的なHBO の導入を推奨する声明 がカナダ政府系機関から出されている^1）。本稿 では、変貌するHBO の現状と琉球大学病院で の診療状況と取り組みについて紹介する。

【高気圧医学の歴史】^2）

これは潜水医学と特殊環境下での救急・集中 治療とに分かれる。前者の歴史は素潜りが確 認されている紀元前4500 年頃に遡り、紀元前 320 年にはAlexander 大王がガラス製の潜鐘で 海峡を渡ったことが有人の潜水機使用の最初と されている。潜水機器が開発された1620 年か らは減圧症の発生が問題となり、この治療に圧 縮空気が用いられたのは1841 年であるが、圧 縮空気は1660 年ごろのイギリスで様々な疾患 に試みられた経緯がある。フランスでは1830 年頃に呼吸器疾患に関心が寄せられ大規模装置 の設立が相次ぎ、移動型の高気圧手術室まで造 られている。その当時は欧州の主要都市のどこ でも圧縮空気が治療に使われ、19 世紀後半に は“圧縮空気浴” といったものまで普及したよ うである。これは最近のわが国で根拠のないエ ステや疲労回復として“酸素カプセル” あるい は“高気圧カプセル” などが流行しているのと 酷似している。その後の1937 年に減圧症に対 して高気圧環境下の酸素吸入（HBO）が行わ れると、この治療法が種々の疾患へ応用される ようになった。なかでも脚光を浴びるようにな ったのは、1962 年の人工心肺にHBO を用いた 心臓手術の成功である。

【救急・集中治療として】^2）

科学的根拠を基盤とした現在の救急・集中治 療としてのHBO の黎明は、これを使用してオ ランダのBoerema が1960 年に赤血球がほとん どない状態でブタの生存を報告し、さらに1962 年のHBO 装置内での先天性心疾患の手術にな る。これを契機に大型のHBO 装置が各国で建 造された。その前後でHBO の嫌気性感染症へ の効果も示され、さらに一酸化炭素中毒や虚血 性疾患から外傷などに対する救急・集中治療へ と拡大した。しかし早くも1960 年代後半には、 人工心肺の進歩と巨大装置の維持経費から心臓 外科でのHBO は急速に衰退した。その後1990 年代になると再びHBO が注目されることにな るが、創傷治癒促進や軟部組織感染症などに対 する治療効果が明らかになったからである。さらに、2000 年代には費用対効果からも社会的 な有用性が示されるとHBO の普及に拍車がか かった。例えば、米国では2003 年にメディケ アが糖尿病性下肢病変を適応に承認したことに 加えて、開始から30 分単位の費用を75 米ドル から168 米ドルへと倍増させたこともあって^1）、 2009 年には1 人用のHBO 装置2 〜 4 台を有し た創傷治癒クリニックが1,000 カ所以上に達し た。一方で欧州では、ICU 機能を有した大型装 置が普及し、さらに複数台の装置を備えたHBO センターが広まり^2）、その数は2004 年の171 カ 所から2010 年には220 カ所に増えている。

【創傷治癒】

外傷や外科手術後の早期にHBO が用いられ、 その有用性が高いことが明らかにされている ^3）。例えば、急性期の創傷治癒を検討したRCT は3 つあるが、そのなかの植皮術後では完全 生着が極めて高いことが示されている（リスク 比（RR） 3.50、 95 ％ CI： 1.35 〜 9.11）。さら に、クラッシュ症候群にもHBO は効果的であ り（RR 1.70、 95％ CI： 1.11 〜 2.61）、完全治 癒はHBO 群の17 例/18 例に対して対照群で は10 例/18 例であり（p ＜ 0.01）、再手術は1 例/18 例と6 例/18 例とが示されている（p ＜ 0.05）（図-2）。これらの結果は早期のHBO の 付加が治療予後の分水嶺になることを示唆した ものであり、糖尿病やステロイド服用者、ある いは高齢者などのcompromised host の手術に際 してHBO は極めて有用な手段と判断される。

次いで、慢性期の創傷治癒でHBO の効果を 検討したRCT は9 つの報告があり^4）、そのう ち8 つが糖尿病による下肢の難治性潰瘍に関 するものである。このなかで3 つのRCT のメ タ解析では、6 週間の治療後に創傷治癒の顕著 な改善が示され（RR 5.20、 95％ CI： 1.25 〜 21.66）、1 年後の下肢切断率で高い抑制効果が 示唆されている（RR 0.36、 95％ CI： 0.11 〜 1.18）。これは治療効果の持続を示したもので あるが、2004 年に評価された3 つのRCT のメ タ解析では有意な切断率の抑制が示されており （RR 0.31、 95％ CI： 0.13 〜 0.71）、この統計手法は著者のRCT の選択によって結論が異な る危険性を孕んでいることに注意を要する。琉 球大学病院では急性期からの創傷治癒目的の治 療が6 〜 7 割を占めており、他施設に比べても 疾患の重症度は高い。

さらに、放射線障害で中枢神経系を除いた 各種の軟部組織や骨髄などでHBO の有効性は RCT でも示されてきた ^5）。この治療効果は臓 器によって差があり、下顎骨や喉頭、膀胱では 80％以上に達し、効果の低い腸管でも60％以 上であり、改善した後の再燃の頻度は低い。琉 球大学病院でも同疾患は多いが、治療効果を得 るには40 〜 60 回のHBO が必要であり、日に 複数回の治療を行っている。

創傷治癒にHBO が有効である機序では、コ ラーゲン形成の促進は知られていたが、さらに 血管の形成である新生血管形成が加わる必要が ある^6）。これは既存の血管の内皮細胞の増殖に よる血管新生と胎生期の脈管形成とからなり、 前者には血管内皮増殖因子（VEGF）が強く関 与している。VEGF は虚血状態よりもHBO で より分泌されると同時にHBO 曝露の程度に依 存する。さらに後者の脈管形成には骨髄由来の 幹細胞/ 前駆細胞がHBO で動員され、なかで も血管内皮前駆細胞の遊走と増殖さらに分化が 関与し、これには一酸化窒素が重要な役割を担 っている。

【軟部組織感染症】^7,8）

ガス壊疽や壊死性筋膜炎を含めて壊死性軟部 組織感染症（NSTI）と呼ばれるが、抗菌剤や 外科手術が進んだ現在でも死亡率は高い。特に 近年ではcompromised host の増加と薬剤耐性 菌の蔓延によって軟部組織感染症は重症化しや すく、体幹部に広がるNSTI の死亡率は50 〜 70％に達する。このNSTI を対象としたHBO のRCT はないが、non-RCT のメタ解析の結果 では1971 年から1985 年までの抗菌剤と切開 を行なった123 例のなかで45 例が死亡であり、 そのなかで死亡の少ない報告を除くと死亡率 は45 〜 71％となっている。これに対して同年 代の1972 年から1980 年までのHBO を併用し た696 例のなかで死亡は159 例（平均死亡率： 22％）とある。総括的なNSTI の死亡率は抗 菌剤と手術で約50 〜 60％に対してHBO の併 用で10 〜 30％に半減するが、HBO 群で重症 例が多いなかでの結果である。琉球大学病院で のNSTI の治療には、特殊な治療パターンを集 中的に実施している（図-3）。

次いで、HBO が威力を発揮するのは術後の 創感染であるが、なかでも人工物を残存させる 際の治療は困難を極める。しかし、HBO を併 用することによって、改善が困難ないしは再手 術が必要とされた術後創感染の大半は再手術を 要することなく、敗血症を合併しやすい脊髄・ 脊椎の術後創感染でも良好な結果が得られやす い。従って、外科領域の創感染ではHBO は重 要な手段になると考えられる。

しかし一方で、わが国ではHBO が創感染に 有効ではないとの意見も散見されるが、重症の 軟部組織感染症には通常よりも高い圧力で長時 間のHBO が日に2 回は必要になる。細菌感染 におけるHBO の作用機序の1 つは、酸素その ものが活性酸素種として静菌的ないし殺菌的に 作用することであるが、多くの細菌は抗酸化酵 素を有して死滅には至らない。しかし、細菌感 染症での酸素の重要性は好中球の細菌貪食能に 影響を与えることであり、NADPH oxidase の 活性化によりO2 - が作られることが殺菌作用 の主な機序になり、この作用には30mmHg 以 上の酸素分圧が必要である。好中球内での殺菌 には通常の30 倍以上の酸素消費に加えて、感 染組織では炎症による浮腫から血流障害による 低酸素状態に陥っている。さらに、多くの抗菌 剤の作用は低酸素状態で抑制されていることも 重要である。

【その他の疾患】

この治療法の適応疾患は幅広く、各種臓器の 虚血性疾患、骨髄炎を含めた組織感染症、創傷 治癒、腸閉塞やがん治療などと、ほぼ全診療科 にまたがる。なかでも虚血性の創傷あるいは軟 部組織や骨髄の感染性疾患の治療が多いが、こ れらは全ての外科系診療科に関与している。整 形外科領域での応用は前述したが、その他の臨 床領域、例えば耳鼻咽喉科での突発性難聴では 発症早期からのHBO は、聴力検査で閾値の25％ の改善率にてHBO の有効性がメタ解析で示され ている（RR 1.39、 95％ CI： 1.05 〜 1.84）^9）。 皮膚科では糖尿病や膠原病などに伴う皮膚潰瘍で 治療効果を上げており、さらに重症熱傷では創傷治癒と感染抑制が得られる。眼科では網膜動 脈閉塞症や糖尿病性網膜症などに用いられてい る。しかし、意外なものに精神科疾患があり、 一酸化炭素中毒の遅発性脳症（間歇型）が対象 となっているが、米国では頭部外傷後の高次脳 機能障害への検討が進められている。

【高気圧医学の話題】^6）

1. 虚血耐性

短時間の虚血などで致死に至らないストレス を加えると、細胞死に至るような虚血に耐性が 生じ障害が軽減される。しかし、強力な酸素化 を促すHBO で虚血耐性が脳で獲得されること が見いだされ、人工心肺（CPB）の合併症であ る神経障害がHBO で抑制されることが示され た。その後、CPB を用いた冠動脈バイパス術 を対象としてHBO による心筋保護作用がRCT で検討され、1 回のHBO をCPB 開始の4 時 間前に終えることで術中出血量と心機能障害の 抑制が顕著であったことが報告されている。こ の低侵襲で簡便な手法は心臓外科で標準化され る可能性がある。虚血耐性は他の領域でも可能 性を秘めたものであり、精神科や整形外科領域 などでも動物実験レベルで検討されている。

2. がん治療^10）

主として放射線障害に対してHBO は用いら れているが、その予防としても試みられてい る。脳病変に対する放射線外科治療の後に早期 のHBO によって1 年後の放射線障害の抑制が 顕著で（36％ vs. 2％、 p ＝ 0.02）、この有効性 は多変量解析で強く示唆されている（オッズ 比 4.34、 95％ CI： 0.86 〜 21.70）。一方で、放 射線治療の増感作用としてHBO は1950 年代 から行なわれているが、頭頸部がんの生存期間 のメタ解析ではHBO の高い有効性が示されて いる（オッズ比 0.58、 95％ CI： 0.42 〜 0.81）。 しかし、従来のHBO 装置内への放射線照射は 手技的に煩雑であり副作用の増強も懸念された が、HBO 終了後の照射が悪性グリオーマで試 みられると、その後も追試がなされ良好な治療 結果である。次いで、再発悪性グリオーマを対 象とした化学療法剤（carboplatin）との併用では生存期間の延長が得られ、その多変量解析で はHBO の高い有効性が示唆されている（ハザ ード比 0.59、 95％ CI： 0.36 〜 0.97）。これは HBO が死亡リスクを41％抑制することを統計 学的に示したことになる。以上の結果は、がん 治療そのものがHBO で大きく変わる可能性を 示している。

3. 精神神経機能

脳腫瘍に手術ないし放射線外科を行なうと、 長期的には高次脳機能障害の併発が問題になる が、これに対してHBO を試みた報告がある。 以上の治療後で高度の認知機能障害のある10 例を対象として、HBO から6 週後と4 ヶ月後 を比較すると、高次脳機能検査では2 例を除い て改善が得られている。この結果は単なる頭部 外傷ないし脳傷害へのHBO の治療効果に留ま らず、神経細胞の再生といった観点から新たな 展開として重要な意味を持っている。

【琉球大学病院での治療】

2012 年のHBO の治療件数は約6,700 件であ り、国内で有数の治療数を有した施設である。 その内訳は術後早期の治療例が50％を占め、 重症ないし難治性の軟部組織感染症が15％で あることからも、欧州の「大規模HBO センタ ー」を凌駕する治療内容である（図-4）。さら に、沖縄で多くみられる減圧症は琉球大学病院 では呼吸・循環型や脳・脊髄型の重症例が主体 であり、前者の治療ではHBO だけではなく人 工肺を併用することもある。また、各科からの 治療依頼に際しては、その疾患でのメタ解析や RCT の結果を具体的に数値で示すことを基本 としており、この最先端医療の理解を深めるた めに世界のトップリーダーの招聘も行っている （図-5）。現在、推進していることの1 つは他 院との連携であり、そのなかに米海軍病院も含 まれている。また、病院での救急・集中治療と は趣を異にするが、国土交通省発注の大規模潜 函工事では有識者の指導が必要とされ、その労 災事故の際には琉球大学病院から医師が現場に 出向く体制が採られている。

【おわりに】

救急・集中治療としてのHBO は、急性期の 外傷や手術後の創傷では治癒促進効果が高く、 細菌感染を伴う難治性の創傷治癒に極めて有効 であることが示されている。特にcompromised host の増加と薬剤耐性菌の蔓延によって軟部組 織感染症は重症化しやすくHBO の必要性が高 まっている。また、がん治療では放射線治療や 化学療法の増感作用として、さらに放射線障害 の治療や予防としてHBO の高い有効性が示唆 され、精神科領域でも臨床研究が進められてい る。科学的根拠を持ったHBO の歴史が半世紀 を辿った現在、この治療法は幅広い臨床と基礎 医学領域で新たな展開をみせている。

【参考文献】
1. 合志清隆, 鈴木一雄：どうして米国の“高気圧酸素 療法バブル” は生まれたか？メディカル朝日 39-40,2009.
2. 合志清隆：変わりゆく高気圧医学の世界‐救急・集中 治療としての高気圧酸素-. 総合臨床 57：1669-1673,2008.
3. Eskes A, et al： Hyperbaric oxygen therapy for treating acute surgical and traumatic wounds. Cochrane Database Syst Rev 2010； 10： CD008059
4. Kranke P, et al： Hyperbaric oxygen therapy for chronic wounds. Cochrane Database Syst Rev 2012；4： CD004123.
5. Bennett MH, et al： Hyperbaric oxygen therapy for late radiation tissue injury. Cochrane Database Syst Rev 2012； 5： CD005005
6. 合志清隆：Year's Review 〜高気圧酸素治療〜 . 日高圧医誌.46： 192-193, 2011.
7. 合志清隆： 壊死性軟部組織感染症に対する高気圧酸素治療について. 日救急医会誌 20： 948-949, 2009.
8. 合志清隆：高気圧酸素は細菌感染症に効果的に作用する. 日集中医誌 14： 137-138, 2007.
9. Bennett MH, et al： Hyperbaric oxygen therapy for idiopathic sudden sensorineural hearing loss and tinnitus. Cochrane Database Syst Rev 2012； 10： CD004739
10. Kohshi K, et al： Potential roles of hyperbaric oxygenation in the treatments of brain tumors. Undersea Hyperb Med（ in press）

Q U E S T I O N ！

次の問題に対し、ハガキ（本巻末綴じ）でご回答いただいた方で6割（5問中3問）以上正解した方に、 日医生涯教育講座0.5単位、1カリキュラムコード（84.その他）を付与いたします。

問題

次の設問1 〜 5 に対して、○か×でお答え下さい。

• 問1．突発性難聴の急性期には高気圧酸素が有効である。
• 問2．破傷風に高気圧酸素は有効である。
• 問3．クラッシュ症候群に高気圧酸素の有効性を示したランダム化比較試験がある。
• 問4．放射線障害のすべてに高気圧酸素の効果が示されている。
• 問5．下肢の難治性潰瘍に高気圧酸素は有効性が高い。

CORRECT ANSWER!　3月号（Vol.49）の正解

頸動脈超音波検査

問題
次の設問1 〜 5 に対して、〇か×でお答え下さい。

• 問1．内中膜複合体厚（IMT）には男女差がない。
• 問2．IMT は多くの動脈硬化危険因子と関連する。
• 問3．プラークの性状は脳梗塞発症と関連しない。
• 問4．IMT 値やプラークスコアは定期的に測定することが望ましい。
• 問5．頸動脈狭窄率と狭窄部血流速度は関連しない。

正解　1.×　2.○　3.×　4.○　5.×

解説

• 問1．内中膜複合体厚（IMT）は加齢と共に増大する。さらに60 歳までは男性の方が女性よりも厚い。
• 問2．年齢、喫煙以外にも、BMI、血圧、糖脂質指標、腎機能と関連する。
• 問3．低輝度プラーク（血腫や粥腫に相当）、プラークの潰瘍形成は脳梗塞発症と関連しない。
• 問4．IMT 値やプラークスコアは性、年齢により評価が相対的に変化する。このことから定期的に測定し、その変化を確認することで、生活習慣病予防や心血管病危険因子コントロールの状況をより有用に観察できる。
• 問5．狭窄率が上昇するに伴い、狭窄部血流速度は増加する傾向がある。狭窄部血流速度≧ 200cm/sec であると、狭窄率70％以上である可能性が高い。ただし、閉塞直前の狭窄部では逆に血流速度は低下することも指摘されている。

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