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肝炎の診断とウイルスマーカー

ハートライフ病院消化器内科　佐久川　廣

【要　旨】

肝炎ウイルスは急性肝炎および慢性肝疾患の主要な原因となる。本邦で見られる ウイルス性急性肝炎は主にA、B、C型であり、それぞれ、IgM-HA抗体、IgM-HBc 抗体、HCV-RNA定性で診断する。また、最近になってE型肝炎の国内発症例の報 告が増えており、急性肝炎の診療にあたっては念頭におく必要がある。慢性肝疾患 は無症状のことが多いが、肝硬変や肝癌に進行する症例があり、要注意である。無 症状の肝機能異常者が来院した場合、先ずHBs抗原とHCV抗体でスクリーニング する。これらの検査が陽性なら、ウイルス量を測定し、病態の評価や治療方針の決 定を行う。HBV量の測定はPCR法、TMA法が優れている。HCV量の測定は、HCV コア抗原が感度および測定レンジにおいて満足のいく検査法である。

はじめに

肝炎はトランスアミナーゼ（GOT、GPT） の上昇を特徴とするが、肝酵素の上昇は様々な 原因によって起こり、その診断は一般に容易で ない。肝炎の中でも、肝炎ウイルスによって起 こる場合は、劇症肝炎や肝硬変、肝癌といった 重篤な疾患を来たすことがあり、的確な診断と 治療が求められている。近年、肝炎ウイルスに 関する研究が急速な進歩をとげ、肝炎の診断と 治療に関する多くの新しい知見が得られてい る。本論文では、肝炎の診断に関して、ウイル ス性肝炎を中心に、最近の知見を交えながら解 説したい。

�T　急性と慢性の違い

肝炎は大きく、急性の病気と慢性の病気に分 ける必要がある。一般に急性肝炎は症状を有 し、慢性の疾患は進行した症例を除いて無症状 である。肝臓の専門家は肝炎という病名は用い ない。必ず急性か慢性かを区別して表現する。 急性と慢性では、同じように肝炎ウイルスによ って起こっても、まったく別の疾患と言ってよ いほど病態が異なる。

�U　急性肝炎

肝炎ウイルスはA〜Eまで5つに分類される が、その各々は急性肝炎の原因になる（図1）。 日本で遭遇するのはA、B、C型の3種類のウイ ルスによる急性肝炎で、とりあえず、これらの ウイルスの感染の有無をみる必要がある。急性 肝炎の患者さんが受診した場合に検査する項目 はIgM-HA抗体、IgM-HBc抗体、HCV-RNA定 性の3つが重要である。これだけでだいたいの 場合は足りる。これにHBs抗原とHCV抗体を 加えて、5つの検査を行えば、ABCの3つにウ イルスによる急性肝炎を診断、あるいはこれら が陰性の場合除外することができる。以下にそ れぞれの検査について簡単に解説する。

（1）A型の診断

A 型肝炎ウイルスは糞口感染するウイルス で、一過性に感染し、二度罹患することはない と言われている。A型肝炎ウイルスに対する検査はHA抗体とIgM-HA抗体があるが、急性肝 炎を診断する場合、IgM-HA抗体だけで十分で あり、HA抗体（この場合、主にIgGクラスの 抗体を測定）は必要ない。HA抗体の検査はど のようなときに必要かというと、例えば、東南 アジアなどのA型肝炎ウイルスが蔓延（水系に 伝播）している地域に仕事で出かける人につい てA型の感染の既往の有無をチェックする場合 などである。HA抗体が陽性であれば、感染の 既往と共に感染防御抗体を有していると考えて よい。

（2）B型の診断

B型の肝炎ウイルスマーカーは実に多種類存 在するが、その中でIgM-HBc抗体のみが急性 肝炎の診断に有用である。初感染であれば、ほ ぼ間違いなくIgM-HBc抗体が陽性であるが、B 型の場合無症候性キャリアからの急性発症も急 性肝炎とほぼ同様の病態を呈するため、HBs抗 原も併せて測定した方が望ましい。

（3）C型の診断

C 型肝炎の初感染例を診ることは稀になっ た。C型急性肝炎の場合、HCV抗体が出現する までに時間を要することがあり、HCV抗体の 測定のみだと見逃す可能性も高い。C型急性肝 炎の診断のためにはHCV-RNAの定性検査を行 う必要があるが、保険診療として認められない 可能性もある。保険診療で測定する場合、病状 に対するコメントが必要になる。

（4）E型肝炎

これまで、日本国内で感染する可能性のある 肝炎ウイルスはA、B、Cの3種類と言われていたが、2000年以降、北海道や東北を中心にE型 肝炎の国内感染例が多数報告されるようになっ た。その発生頻度はC型急性肝炎よりも高くな っている。E 型肝炎は人畜共通感染症 （Zoonosis）で、人への主な感染経路は、豚、 イノシシ、鹿などの肉（特にレバーとホルモ ン）を生や生に近い状態で摂食することとされ ている1）。沖縄でも決して稀ではなく、2003年 より、毎年1例の感染例が確認されている。E 型肝炎の診断はIgM-HE抗体かHEV-RNAを測 定する必要があるが、残念ながら今のところ保 険適応になっていない。

表1にウイルス性急性肝炎の診断における各 種肝炎ウイルスマーカーの有用性と保険適用に ついてまとめた。

�V　慢性肝炎

慢性肝炎は一般に無症状であり、検診や献血 等で偶然に発見されることが多い。検診等で肝 機能異常を指摘されたことをきっかけに受診し た患者に対しては、異常の原因を精査すること が重要になる。すなわち、肝硬変に進行する病 気かどうかを診断する必要がある。肝硬変に進 行する代表的な疾患がウイルス性慢性肝炎であ る。A〜Eの肝炎ウイルスの中で持続感染するの はBとCである。D型も持続感染するが、この場 合はB型の持続感染を伴っており、取り敢えず、 BとCを調べれば十分である。したがって、無症 状のGPT異常者が来院した場合、まずHBs抗原 とHCV抗体を調べる。当面はこれだけで十分で ある。この2つの検査のうちいずれかが陽性であ れば、B型あるいはC型慢性肝炎を疑い、さらに検査を進めていく必要がある。

（1）B型の診断

HBs抗原が陽性であれば、B型慢性肝炎の疑 いが強くなる。この場合、B 型肝炎ウイルス （HBV）増殖しているかどうかを評価すること が重要になる。B型慢性肝炎であれば、例外な くHBVが増殖している。HBVの増殖の有無を 評価する検査として以前から繁用されているの が、HBe抗原とHBe抗体である。前者が陽性 であれば、HBVの増殖を意味し、後者はHBV の増殖の停止を意味する。HBe抗原はHBVの 構造蛋白ではなく、HBVが増殖する際に産生 されて、血液中に分泌する蛋白である。恐ら く、HBVが他の個体に感染する際にヒトの免 疫応答からHBV本体を守るためのカモフラー ジュの役目を果たしていると思われる。HBe抗 原が陽性であれば、ほぼ例外なく、HBVが増 殖している。HBVがヒトの細胞傷害性Tリンパ 球の攻撃を受けると、HBe抗原を産生できない 変異型のウイルスに変化する。変異を起こすと HBe抗体へセロコンバージョンすると共にウイ ルスの増殖も停止するが、一部の症例でセロコ ンバージョン後も増殖が見られる。いずれにし ろ、HBe抗原/抗体はHBVの増殖を間接的に評 価するものであり、現在では血液中のHBV量 を直接測る方法が主流になっている。

血中のHBV量を測定する方法は20年以上前 からあったが、感度が鈍く、臨床的にはそれ程 繁用されなかった。最近になって、ウイルスの 核酸を増幅する方法を利用して、より高感度の HBV量の測定法が開発されてきている。現在 保険診療で認められているHBV量の測定法は4 種類あるが、これらの中でHBV-DNAポリメラ ーゼとHBV-DNAプローブ法は感度が悪く、臨 床ではほとんど使用されなくなった。最近は、 TMA法とPCR法の2種類のHBV量の測定法が 使用されることが多いが、PCR法がより使いや すいと思われる。いずれの方法もウイルス量は 対数で表されており、その測定レンジは、 TMA法が3.7〜8.7LGE/ml、すなわち1ml中の HBV量が5,000（103.7）〜500,000,000（108.7） 個で、PCR法が2.6〜7.6LC/ml（同様に1ml中 のHBV量が400〜40,000,000個）となっている （ちなみに、LGE：logarithm genome equivalent; LC： log. copiesでその意味するところ は一緒である）。いずれもその測定レンジは 5Log.の幅であるが、PCRの法がより少ないウ イルス量を検出できる。HBs抗原陽性者の大部 分（90％以上）がHBe抗体陽性であり、HBV 量は少ないことが多い。しかしながら、HBe抗 原陽性と判っていれば、TMA法で測定した方 がよい。

以前の感度の悪い方法で測定した場合は、 HBVが検出されれば、ウイルスの増殖ありと判定してよかったが、TMA法やPCR法の場合、 微量なHBVでも測定できるため、検出される ことが必ずしも増殖を表すことにはならない。 HBVが検出されても、その血清中の濃度が105 コピー/ml未満であれば肝炎を起こすことは稀 である。一方、107コピー/ml以上であれば、ウ イルスに対する免疫応答のあるヒトでは例外な く肝炎を惹起する2）（図2）。HBs抗原が陽性で あってもそのウイルス量が105コピー/ml未満 であれば、肝障害の機序として、B型以外の原 因を考える必要がある。

B型肝炎ウイルスマーカーとその臨床的な意 義を表2にまとめた。慢性肝炎の場合、感染防 御抗体であるHBs抗体が陽性であることは極め て稀（もし陽性なら感染防御抗体でなく、HBs 抗原粒子の一部とのみ反応する非中和抗体と考 えるべきである）であり、測定する必要はない と思われる。また、HBVへの暴露を意味する HBc抗体も敢えて測定する必要はないが、持続 感染状態であることを確かめたいときにその抗 体価を測定することは意味がある。HBc抗体の 測定は検査メーカーにオーダーした場合CLIA 法（chemiluminescent immunoassay）で測 定される。これまで測定されていたRIA法の場 合、持続感染を表す高力価の判定は200倍希釈 で阻害率が90％以上とされていたが、CLIA法 による高力価の判定は10S/CO（sample/cutoff） 以上となっている。

HBc抗体について最近わかったことは、この 抗体が陽性なら例えHBs抗原陰性あるいは感染 防御抗体であるHBs抗体が陽性であっても肝臓 の中にB 型肝炎ウイルスが存在することであ る。HBc抗体が陽性であってもHBs抗原陰性 なら肝炎を起こすことはないが、強力な免疫抑 制剤を使用する場合は、肝臓で眠っていたウイ ルスが増殖し、肝炎を引き起こすことがある。 例えば、血液疾患で強力な化学療法を受ける患 者の場合は、必ずHBc抗体を検査し、陽性の結 果が出た場合は、肝炎の増殖の有無を定期的に チェックする必要がある。この場合も保険の審 査が問題となるので、病状の説明をきちんと記 載する必要がある。

（2）C型の診断

C型慢性肝炎の場合必ずHCV抗体が陽性で ある。しかしながら、HCV抗体陽性であって も必ずしもC型と言えない。HCV抗体はB型肝 炎ウイルスマーカーに当てはめるとHBc抗体と 一致する。したがって、HCV抗体が陽性であ れば、C型肝炎ウイルスに暴露されたことを意 味する。この場合、持続感染状態のことが多い が、感染の既往を表すこともある。HCV抗体 が陽性と判明したら、ウイルスの存在を確認す る必要がある。HCV抗体を測定した場合、通 常は陽性、陰性の判定だけではなく、抗体価が カットオフインデックスで表示されている。 HCV の持続感染状態の場合、B 型における HBc抗体と同様に、HCV抗体価が高い。すな わち抗体価である程度ウイルスの存在を推測す ることが可能である。

HCV抗体価とその評価法について表3に簡単 に示した。抗体価が5以下の場合は、まずウイ ルスが存在していないと考えてよい。この場合既往感染よりも偽陽性の可能性が高い。HCV 抗体の偽陽性反応はそれ程稀でなく、1,000人 中1人くらいの確率で出現する。偽陽性反応と 既往感染の鑑別はRIBA法で可能であるが、日 常臨床で敢えて鑑別する必要はない。ウイルス が存在するかどうかが問題となる。

HCVの存在はHCV-RNA定性検査で確認す ることになるが、ウイルスが存在すれば、例え GPTが正常であってもC型慢性肝炎の可能性が 高い。多くの施設で用いられているGPTの正常 上限は40IU/L であるが、特に女性の場合、 30IU/Lを超えれば肝炎を有することが多い。

B型の場合、ウイルス量と肝炎の強さとの間 には明瞭な相関があるが、C型の場合はそのよ うな関連はない。したがって、経過観察のため にHCV量を測定する意義は乏しいが、インタ ーフェロンで治療する場合は、HCV量の測定 が非常に重要になる。というのは、ある量を境 にインターフェロンの治療効果が有意に違って くるからである。

HCV量の測定法はいろいろ開発されている が、現在一般診療で用いられているのはDNA プローブ法、アンプリコア定量（ハイレンジ 法）とHCVコア抗原である。それぞれに感度 と測定レンジが異なる。これらの3種の方法は その単位が異なるので専門外の人のためにわか りやすく解説する。

最初に開発されたのが、DNAプローブ法で ある。その単位はMeq/ml（Mega-equiva-lent/ml）で、1Meq/mlは1ml中にC型肝炎ウ イルスが106コピー（メガは100万の意味）いる ことを意味する。HCV量が1Meq/ml以上の症 例ではインターフェロンの治療成績が悪く、 1Meq/ml 未満の症例では、著効率が高い。 DNAプローブ法は定量性に優れた測定法であ るが、その測定限界が105.5コピー/mlで、感度 が低く、C型慢性肝炎患者の約30％が感度以下 と判定される。次に登場したのが、アンプリコ ア定量法である。この方法は、PCR法を応用し たもので、感度は0.5Kコピー（約300コピー） であり、プローブ法と比較すると、その感度は 数段優れている。アンプリコア法の100Kコピ ー/mlはプローブ法の1Meq/mlに相当する。 100Kコピー/mlは105コピー/ml（Kコピーは 1,000コピーの意味）であり、測定法によって ウイルス量が一桁も違うということになる。ど ちらの検査がウイルスの絶対量を表しているか はよく判っていないが、図3ではアンプリコア 法の測定量を元に測定レンジを比較している。 アンプリコア法の中で最初に出たオリジナル法 は測定レンジが狭く、高ウイルス量の症例を正 確に定量することが出来なかった。その後、よ り高ウイルス量の測定が可能なハイレンジ法に 移行しており、検査メーカーに委託する場合、 ハイレンジ法での結果が返ってくる。ここで多 少問題となるのが、ハイレンジ法の100Kコピ ー/ml（実際にはKIU/mlと表示されている） がオリジナル法の100Kコピー/mlに必ずしも 一致しないことである。大体ハイレンジ法の 160Kコピー/mlがオリジナル法の100Kコピー /mlに相当すると考えてよい。

HCVコア抗原は日本で開発されたHCV量の 測定法で、以前は測定レンジが狭く、あまり用 いられなかった。最近になって感度、測定レン ジともに改良され、臨床で使いやすくなった。 HCVコア抗原による高力価/低力価の境目が 1,000fmol/Lであり、アンプリコアの1Kコピー /mlが10fmol/Lに相当するためウイルス量の解 釈が以前よりも容易になった。HCVコア抗原 は、保険点数がアンプリコアの約1/3であり、患者の負担もより軽減できるという利点もある。

図4に無症状のGPT異常者を見つけた場合の 鑑別の進め方について簡単に記載した。

まとめ

急性と慢性に分けて肝炎の診断におけるウイ ルスマーカーの有用性と臨床的意義について述 べた。ウイルス性急性肝炎の鑑別のためには IgM-HA抗体、IgM-HBc抗体、HCV-RNA定性 の3つの検査が重要であり、これにHBs抗原と HCV抗体を含めた5項目の検査で十分である。 一方、慢性の疾患の場合は、HBs抗原とHCV 抗体でスクリーニングを行い。これらが陽性で あれば、ウイルス量を測定し、病態の評価や治 療適応の判定を行う。

ウイルス性急性肝炎は一般に予後良好な疾患 であるが、時に重症化し、死に至ることもあ る。また、慢性肝炎は知らず知らずのうちに肝 硬変や肝癌に進行し、手遅れになることもあ る。したがって、ウイルス性の肝疾患が疑われ たら、専門医に相談し、的確な診断の元に治療 方針を決定すべきと思われる。

参考文献
1）佐久川　廣、他：D型、E型肝炎。日内会誌93：2351-2356
2）Sakugawa H, et al ： Correlation between serum
transaminase activity and virus load among patients
with chronic liver disease type B, Hepatol Res, 21： 159- 168, 2001

著　者　紹　介

ハートライフ病院内科　佐久川　廣

生年月日：昭和30年11月12日

出身地：那覇市

出身大学：新潟大学医学部 昭和56年卒

略　歴

昭和56年　琉球大学第一内科入局

昭和60年　同上　助手

平成元年　琉球大学医学部附属病院輸血部講師

平成18年　ハートライフ病院

専攻・診療領域：消化器内科、肝臓

その他・趣味等　趣味：読書、競馬

Q U E S T I O N ！

次の問題に対し、ハガキ（本巻末綴じ）でご回答いただいた方に、日医生涯教育講座 5 単位を付与いたします。

問題：肝炎ウイルスマーカーにつき正しいのはどれか、1つ選べ。

a．HCV抗体はC型肝炎ウイルスの感染防御抗体である。

b．HBs抗体陽性であればB型肝炎ウイルスが存在すると考えてよい。

c．HA抗体はA型急性肝炎の診断に有用である。

d．HBV-DNA量が105コピー/ml以下であれば一般に肝炎は生じにくい。

e．HBe抗体が陽性ならB型肝炎ウイルスが増殖することはない。

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